Protection of malaria by haemoglobin S and C: A quantitative understanding of the cytoadhesion behavior
Lanzer, Michael
Dept. of Infectious Diseases – Parasitology
Tanaka, Motomu
Institute of Physical Chemistry (PCI)
Cytoadhesion of P. falciparum-infected erythrocytes in the microvasculature allows the parasite to avoid splenic clearance mechanisms and, thus, to spread the infection in the human host. While beneficial for the parasite, cytoadhesion of parasitized erythrocytes in the microvasculature causes severe disease, including impaired tissue perfusion and systemic microvascular inflammation that can progress to life-threatening complications. Importantly, not every infected person develops these symptoms. Some people are naturally protected due to genetic modifications in their ß-globin chain. How these modifications, such as haemoglobin S (HbS) and haemoglobin C (HbC), protect from severe malaria is not fully understood. Recent findings suggest that the protective function of HbS and HbC is associated with the reduced capacity of parasitized erythrocytes to cytoadhere. Cytodhesion under flow conditions is a complex process that involves an intricate interplay of molecular factors, including receptor/ligand recognition, kinetic parameters, such as on and off rates, and cellular parameters, such as cell mechanical properties and cell shape parameters. Our research will focus on the contribution of cell mechanics to cytoadherence and how differences in cell mechanical properties influence the interaction of parasitized erythrocytes containing different haemoglobin variants with the microvascular endothelial lining and how endothelial cells respond to the adhering parasitized erythrocytes. In addition, we will interrogate the effect of cell mechanics on the rheological properties of parasitized erythrocytes. Our research will be facilitated by innovative biophysical methods, including a high-speed pumping device to determine the viscoelasticity of parasitized erythrocytes, label-free microinterferometry and optical molecular reporters to determine the footprint parasitized erythrocytes leave on the substratum, and a cell sorting device based on µ-patterns of locally displayed adhesion receptors to separate parasite populations into weak and firm binders. The long-term goal of the project is to provide in depth insights into the mechanisms underpinning protection by HbS and HbC from severe malaria, in an effort to identify novel, by nature-validated strategies for rational intervention.
Mit Plasmodium falciparum infizierte Erythrozyten umgehen durch die Zelladhäsion in der Mikrovaskulatur die Passage durch die Milz und damit auch den Abbau in der Milz und stellen so die Verbreitung der Infektion im menschlichen Wirt sicher. Die Zytoadhäsion ist zwar für den Parasiten vorteilhaft, löst jedoch im Wirt eine schwere Erkrankung aus, die mit beeinträchtigter Gewebeperfusion und einer systemischen mikrovaskulären Entzündung einhergeht und zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen kann. Jedoch entwickelt nicht jede infizierte Person diese Symptome, einige Patienten sind durch eine genetische Veränderung in der ß-Hämoglobinkette auf eine natürliche Weise vor schweren Krankheitsverläufen geschützt. Wie genau diese Modifikationen, zum Beispiel Hämoglobin S (HbS) und Hämoglobin C (HbC), vor einer schweren Malaria schützen, ist noch nicht vollständig verstanden. Neueste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Schutzfunktion von HbS und HbC auf ein verringertes Vermögen parasitierter HbS- bzw. HbC-Erythrozyten zur Zytoadhäsion zurückzuführen ist. Die Zytoadhäsion unter Strömungsbedingungen ist ein komplexer Prozess, der ein kompliziertes Zusammenspiel von molekularen Faktoren, wie Rezeptor-Ligand-Erkennung, kinetischen Parametern, wie On- und Off-Raten, und zellulären Parametern, wie zum Beispiel Zellform- und zellmechanischen Eigenschaften, beinhaltet. Unsere Forschung konzentriert sich auf den Beitrag der Zellmechanik auf die Zytoadherenz, sowie die Reaktion der Endothelzellen auf die adhärenten parasitierten Erythrozyten. Des Weiteren untersuchen wir, wie sich Unterschiede in den zellmechanischen Eigenschaften von parasitierten Erythrozyten mit unterschiedlichen Hämoglobinvarianten auf ihre Interaktion mit dem mikrovaskulären Endothel auswirken. Darüber hinaus sind wir auch an der Wirkung der Zellmechanik auf die rheologischen Eigenschaften infizierter Erythrozyten interessiert. Unsere Forschung wird durch innovative biophysikalische Methoden ermöglicht. So kann mit Hilfe einer Hochgeschwindigkeits-Pumpvorrichtung beispielsweise die Viskoelastizität von parasitierten Erythrozyten ermittelt werden, markierungsfreie Mikrointerferometrie und optische molekulare Reporter geben Auskunft über den „Fußabdruck“ parasitierter Erythrozyten auf dem Substrat und ein Zellsortiergerät basierend auf Mikromustern lokaler Adhäsionsrezeptoren trennt Parasiten in schwach und stark adhärente Populationen auf. Das langfristige Ziel des Projektes ist es, detaillierte Einblicke in die durch HbS und HbC hervorgerufenen Schutzmechanismen vor schwerer Malaria zu gewinnen, um neuartige, durch die Natur validierte Strategien für rationale Malaria Interventionen aufzuzeigen.
Project staff
Dr. Anil Kumar Dasanna (project 4)
Christine Lansche (project 3)
Benjamin Fröhlich (project 3)
